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Aβ肽為稱作類澱粉前驅蛋白(APP)之較大跨膜糖蛋白之具有38至43個胺基酸的4kDa之...纈胺酸-瓜胺酸(Val-Cit)、纈胺酸-精胺酸(Val-Arg)、纈胺酸-離胺酸(Val-Lys)、纈胺 ...
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本發明係關於免疫學及醫學之技術領域,且尤其係關於阿茲海默症及蛋白質錯誤摺疊之其他疾病之治療。
阿茲海默症(AD)為引起老年癡呆之進行性疾病。廣義而言,該疾病分為兩種類別:遲發性疾病,其在老年期(65歲以上)發生;及早發性疾病,其在老年期之前,亦即在35歲與60歲之間已發展到一定程度。在兩種類型之疾病中,病理係相同的,但在較早年齡開始之情況下會產生更嚴重及更廣泛之異常。該疾病表徵為腦部中之至少兩種類型的病變,即神經原纖維纏結及老化斑塊。神經原纖維纏結為由圍繞彼此成對扭轉之兩個長絲組成之微管相關tau蛋白的細胞內沈積物。老化斑塊(亦即,類澱粉蛋白斑塊)為在中心處有細胞外類澱粉蛋白沈積物之直徑達150 μm的混亂神經纖維網區域,其藉由腦部組織切片之顯微鏡分析可見。中樞神經系統內類澱粉蛋白斑塊之積聚亦與唐氏症候群(Downs syndrome)及其他認知病症(類澱粉腦血管病變(CAA))及眼部疾病(老年性黃斑部病變)相關。
斑塊之主要成分為肽,其稱為Aβ或β類澱粉蛋白肽。Aβ肽為稱作類澱粉前驅蛋白(APP)之較大跨膜糖蛋白之具有38至43個胺基酸的4 kDa之內部片段。由於不同分泌酵素酶對APP進行蛋白水解加工,發現Aβ主要呈短形式(長度為40個胺基酸)及長形式(長度範圍為42至43個胺基酸)。APP之疏水性跨膜域之一部分見於Aβ之羧基端,且此可能解釋Aβ聚集成斑塊之能力(尤其在長形式之情況下)。腦部中類澱粉蛋白斑塊之積聚最終導致神經元細胞死亡。阿茲海默症表徵為與此類型神經退化相關之認知及身體症狀。
據報導在阿茲海默症患者中相對於一般群體以增加之水準出現的另一蛋白質為tau,即神經原纖維纏結之主要成分,其與類澱粉蛋白斑塊一起為阿茲海默症之標誌特徵。tau纏結構成成對出現的直徑量測為10 nm的異常原纖維,其以80 nm之常規週期性按螺旋方式捲繞。神經原纖維纏結內之tau經異常磷酸化(過磷酸化),其中磷酸酯基團連接至分子上之特異性位點。在阿茲海默症病中,神經原纖維纏結之嚴重侵犯可見於內嗅皮層之II層神經元、海馬體(杏仁核)之CA1及海馬下腳體區,及新皮層之更深層(III、V...
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