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此等配體皆含有三重組胺基酸序列:精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)。纖維連接蛋白及玻璃黏結蛋白亦為α5β1及其它αv整合蛋白之配體。αIIbβ3整合蛋白係為血小板上之一主要膜 ...
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本申請案依美國專利法35 U.S.C.§ 119(e)主張於2014年8月22日提出申請之美國臨時專利申請案第62/040,503號之權益,該美國臨時專利申請案之全文併於此處以供參考。
本發明係關於去整合蛋白變異體,其係專一性結合至一或多個α5β1及αv整合蛋白(例如αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6、及αvβ8)但具有與αIIbβ3之降低結合活性,以及該去整合蛋白變異體於治療和預防與αv整合蛋白或α5β1整合蛋白相關之一疾病的用途。
整合蛋白係與鄰近細胞上之膜外基質蛋白或其它黏著受器結合之穿膜受器。整合蛋白之α及β次單元之異二聚物配對(heterodimeric pairing)賦予與一或多基質結合之專一性(Weis等人,2011,Cold Spring Harb Perspect Med;1:a006478)。這個家族的黏著分子在生物學廣泛的領域中扮演一重要的角色,包括發炎、先天性及抗源專一性免疫、恆定、傷口痊癒、組織成形(tissue morphogenesis)、及細胞生長與分化之調控。整合蛋 白之異常調控涉及於很多疾病狀態(從自體免疫至血管栓塞疾病,再到癌症轉移)的致病機轉。業經投入廣大的努力於發現和開發用於臨床應用之整合蛋白拮抗劑。
該等αv整合蛋白係各自具有一αv次單元與一β1、β3、β5、β6或β8次單元配對,其等似乎在有關傷口修復、血管新生、及癌症之組織改造(tissue remodeling)過程中特別地重要(Weis等人,2011,見上文)。該等αv整合蛋白可做為癌症、眼科及骨科之適應症之標靶。整合蛋白αvβ3及αvβ5亦與腫瘤、關節炎、乾癬、及老年性黃斑病變(age-related macular degeneration,AMD)有關。特別是,αvβ3整合蛋白在調節血管新生及抑制腫瘤轉移中係重要的,且αvβ6整合蛋白在一些癌症中係增量表現的。其它存在於眼角膜中之αv整合蛋白(αvβ5、αvβ6、及αvβ8)係調節轉化生長因子β(transforming growth factor β,TGFβ)...
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